日前，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布了第二十二期《藥品不良反應(yīng)信息通報》，提醒醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)護(hù)人員和藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)，應(yīng)警惕左氧氟沙星注射劑時和雙黃連注射劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)。
藥品不良反應(yīng)信息通報（第22期）
編者按：
藥品不良反應(yīng)信息通報制度是我國藥品監(jiān)督管理部門為保障公眾用藥安全而采取的一項舉措。《藥品不良反應(yīng)信息通報》面向社會公開發(fā)布以來，對推動我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作，保障廣大人民群眾用藥安全起到了積極作用。尤其是廣大醫(yī)務(wù)工作者，在提高對藥品不良反應(yīng)認(rèn)知的基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床用藥的品種、劑量、療程及特殊人群用藥，更加積極地開展藥品不良反應(yīng)信息的收集和報告工作。藥品生產(chǎn)和經(jīng)營企業(yè)也由此增強(qiáng)了對防范藥品安全性隱患的高度責(zé)任意識，一些企業(yè)不僅注意收集被通報藥品的不良反應(yīng)病例，而且正著手開展藥品上市后的安全性評價工作。
藥品猶如一把雙刃劍，在具有治療作用的同時，必然存在不良反應(yīng)。因此，被通報了不良反應(yīng)的藥品并不表明是不合格的藥品，也不應(yīng)與“毒藥”、“假藥”、“劣藥”、“不能使用”相提并論。《藥品不良反應(yīng)信息通報》的內(nèi)容屬告知性質(zhì)，旨在提醒藥品生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)及廣大公眾注意藥品存在的安全性隱患，盡量避免嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)的重復(fù)發(fā)生，從而為保障社會公眾用藥的安全筑起一道有效屏障。
警惕左氧氟沙星注射劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)
左氧氟沙星是氧氟沙星的左旋體，屬第三代喹諾酮類藥物。其主要作用機(jī)制為抑制細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶（細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ）的活性，阻礙細(xì)菌DNA的復(fù)制。本品具有抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)的特點，對革蘭氏陰性菌具有較強(qiáng)的抗菌活性，對革蘭氏陽性菌和軍團(tuán)菌、支原體、衣原體有良好的抗菌作用，但對厭氧菌和腸球菌的作用較差。左氧氟沙星注射劑包括左氧氟沙星及其乳酸鹽、甲磺酸鹽、鹽酸鹽注射制劑，劑型包括粉針劑、小容量注射液、大容量注射液。
在國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中，與左氧氟沙星注射劑相關(guān)的嚴(yán)重病例報告在喹諾酮類品種中較為突出。嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件以全身性損害、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害、呼吸系統(tǒng)損害、胃腸系統(tǒng)損害為主，其中過敏反應(yīng)問題較為典型。
一、嚴(yán)重病例的臨床表現(xiàn)
各系統(tǒng)不良反應(yīng)/事件表現(xiàn)如下：全身性損害主要表現(xiàn)為過敏性休克、過敏樣反應(yīng)、寒戰(zhàn)、高熱等，其中過敏性休克、過敏樣反應(yīng)分別占嚴(yán)重病例的27.8%、12.7%；中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為抽搐、癲癇大發(fā)作、意識模糊、精神異常、譫妄等；皮膚及其附件損害主要表現(xiàn)為皮疹、多形性紅斑型藥疹等；呼吸系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為呼吸困難、喉水腫、呼吸抑制等；其他損害主要表現(xiàn)為肝功能異常（占嚴(yán)重病例的4.4%）、腎功能異常、血尿、紫紺、白細(xì)胞減少、血小板減少、血糖異常、嘔吐、腹瀉等。
典型病例1：患者，男，61歲，因前列腺炎給予靜脈滴注左氧氟沙星注射液0.2克、5％葡萄糖注射液250毫升，約30分鐘左右病人出現(xiàn)精神異常、興奮多語、坐立不安、兩手向空中抓撓。立即停藥，改用頭孢曲松鈉，1.5天后恢復(fù)正常。
典型病例2：患者，男，76歲，因肺部感染給予靜脈滴注鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液200ml，每日一次。第四天，患者出現(xiàn)左上腹疼痛，伴惡心納差，乏力，尿黃，檢查發(fā)現(xiàn)肝功能異常，停用該藥，改用其他抗生素，并用保肝降酶藥，一周后，肝功能恢復(fù)正常。
二、過敏反應(yīng)情況
左氧氟沙星注射劑病例報告中，過敏反應(yīng)問題較為突出, 臨床主要表現(xiàn)為：過敏性休克、過敏樣反應(yīng)、呼吸困難、多形性紅斑型藥疹、喉水腫等。
典型病例：患者，女，25歲，因肺部感染給予靜脈滴注鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液100ml，25滴/分，10分鐘后患者自訴胃部不適，四肢麻木感，惡心無嘔吐，面色蒼白，冷汗。立即停止輸液，給予吸氧平臥位，測量血壓60/30mmHg，脈搏48次/分，呼吸24次/分。給予非那根25mg肌注，地塞米松10mg靜脈注射，5％葡萄糖250ml快速滴注等治療，40分鐘后患者好轉(zhuǎn)。
三、不合理用藥現(xiàn)象分析
國家中心數(shù)據(jù)庫中左氧氟沙星注射劑嚴(yán)重病例報告分析顯示，該產(chǎn)品存在臨床不合理使用現(xiàn)象，且部分不合理用藥問題已成為引起嚴(yán)重不良事件的主要因素。不合理用藥主要表現(xiàn)為：
1．藥物相互作用。左氧氟沙星注射劑說明書提示，左氧氟沙星應(yīng)避免與茶堿同時使用，如確需同時應(yīng)用，應(yīng)監(jiān)測茶堿的血藥濃度以調(diào)整其劑量。而國家中心數(shù)據(jù)庫中存在多例與氨茶堿合用的病例報告，但并未監(jiān)測血藥濃度調(diào)整劑量。
典型病例：患者，女，42歲，因咳嗽、咳痰10天，伴頭痛、咽痛、發(fā)熱，在內(nèi)科門診治療，給予0.9％氯化鈉注射液、注射用頭孢曲松鈉2g、地塞米松磷酸鈉注射液5mg、氨茶堿注射液0.125g，0.2％左氧氟沙星氯化鈉注射液200ml，靜滴后患者出現(xiàn)乏力、靜默、四肢抽搐，呈強(qiáng)直后陣攣，伴胸悶、呼吸困難、氣促，無意識障礙、嘔吐，無二便失禁、唇周發(fā)紺。即到搶救中心治療，查血常規(guī)、腎功能、心肌酶、離子等未見異常，體溫36.7℃，脈搏125次/分，呼吸20次/分，血壓158/68mmHg，予吸氧并靜滴0.9％氯化鈉注射液500ml、維生素C注射液3g；靜推地西泮注射液10mg；肌注鹽酸苯海拉明注射液20mg。后胸悶緩解，四肢仍強(qiáng)直，遂轉(zhuǎn)入內(nèi)科住院部接受進(jìn)一步治療。經(jīng)治療，患者痊愈。
2．兒童用藥問題。左氧氟沙星注射劑說明書中明確提示18歲以下患者禁用，《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》喹諾酮類抗菌藥物注意事項中提示“18歲以下未成年患者避免使用本類藥物。”但是在國家中心數(shù)據(jù)庫中不乏18歲以下患者應(yīng)用左氧氟沙星注射劑且引起嚴(yán)重不良事件的病例報告。
典型病例：患兒，男，12歲，因腹瀉就診，入院診斷為胃腸炎，給予靜脈滴注用乳酸左氧氟沙星注射液100ml,用藥約2分鐘，患兒即出現(xiàn)噴嚏、聲音嘶啞、呼吸困難等癥狀。立即停用該藥，肌注氟美松5mg，給予吸氧，肌注撲爾敏4mg，霧化吸入腎上腺素等急救措施，并轉(zhuǎn)入急癥科繼續(xù)觀察治療，30分鐘癥狀逐漸緩解。
3．多種抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用?！犊咕幬锱R床應(yīng)用指導(dǎo)原則》指出抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用要有明確指征，單一藥物可有效治療的感染，不需聯(lián)合用藥。在國家中心數(shù)據(jù)庫明確標(biāo)注聯(lián)合用藥的病例中，有15%以上病例聯(lián)合應(yīng)用頭孢曲松鈉、阿奇霉素、青霉素等廣譜抗菌藥物。
典型病例：患者，女，72歲，因支氣管炎給予靜脈滴注左氧氟沙星0.2克，后滴青霉素800萬U，再滴左氧氟沙星0.2克。第二瓶左氧氟沙星滴完后，出現(xiàn)全身皮膚瘙癢伴有斑片狀皮疹，隨即出現(xiàn)胸悶全身發(fā)抖，測血壓60/40 mmHg、心率60次/分，心音弱。對癥治療，患者痊愈。
四、相關(guān)建議
1．建議臨床醫(yī)生使用左氧氟沙星注射劑時，應(yīng)嚴(yán)格按照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》和藥品說明書規(guī)定用藥。避免配伍禁忌；確需聯(lián)合使用其他抗菌藥物時應(yīng)合理選擇。對喹諾酮類藥物過敏者、癲癇患者；妊娠及哺乳期婦女；18歲以下患者禁用。腎功能不全者、老年患者、神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者應(yīng)慎用或在嚴(yán)格監(jiān)護(hù)下使用。用藥過程中醫(yī)護(hù)人員應(yīng)仔細(xì)觀測患者的癥狀和體征，一旦發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)立即停藥，并盡快明確診斷，及時給予對癥治療。
2．建議藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)各方加強(qiáng)臨床合理使用抗菌藥物的教育與宣傳，充分告知醫(yī)生和患者可能存在的潛在風(fēng)險，避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的重復(fù)發(fā)生。
警惕雙黃連注射劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)
雙黃連注射劑是由金銀花、黃芩、連翹提取物制備的中藥制劑，具有清熱解毒、疏風(fēng)解表的功效，用于外感風(fēng)熱引起的發(fā)熱、咳嗽、咽痛，臨床用于病毒及細(xì)菌引起的上呼吸道感染、咽炎、扁桃體炎、急性支氣管炎、肺炎等的治療。雙黃連注射劑包括注射液和注射用無菌粉末。
2001年11月，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心（以下簡稱國家中心）首次通報了雙黃連注射劑引起的過敏反應(yīng)。通報發(fā)布后，國家中心仍陸續(xù)收到有關(guān)雙黃連注射劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件報告。
一、嚴(yán)重病例的臨床表現(xiàn)
雙黃連注射劑嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件以全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害為主。各系統(tǒng)不良反應(yīng)/事件表現(xiàn)如下：全身性損害主要表現(xiàn)為過敏性休克、過敏樣反應(yīng)、高熱、寒戰(zhàn)等，其中過敏性休克占嚴(yán)重病例報告總數(shù)的36%，多數(shù)患者治愈，少數(shù)患者搶救無效死亡；呼吸系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為呼吸困難、呼吸急促、喉水腫、支氣管痙攣等；皮膚及其附件損害表現(xiàn)為發(fā)疹型藥疹、血管神經(jīng)性水腫、剝脫性皮炎、重癥多形性紅斑等；其他損害包括肝功能損害、血尿、腎功能損害、過敏性紫癜、血壓下降、視覺異常、聽覺異常、抽搐、驚厥、昏迷等。
雙黃連注射劑死亡病例報告分析顯示，80%的患者有合并用藥，多數(shù)合并使用了1-4種的注射劑，主要為利巴韋林、青霉素、地塞米松、頭孢曲松、清開靈、頭孢噻肟鈉等。死亡的主要原因為過敏性休克和過敏樣反應(yīng)，不排除原患疾病進(jìn)展、合并用藥、混合配伍、過敏體質(zhì)、救治不及時或不當(dāng)?shù)?。典型病?：患者，女，57歲，因上呼吸道感染，給予10%葡萄糖注射液250ml加入注射用雙黃連3.6g靜脈滴注。約輸入150ml時，患者出現(xiàn)耳后皮膚瘙癢，停止輸液5分鐘后，全身出現(xiàn)紅色皮疹、呼吸困難、大汗、血壓75/50mmHg，經(jīng)靜脈推注地塞米松，皮下注射腎上腺素，3小時后癥狀逐漸消失。
典型病例2：患者，女，43歲。因發(fā)燒、哮喘就診給予雙黃連注射液60ml加入10%葡萄糖注射液250ml靜脈滴注，用藥兩分鐘后，患者出現(xiàn)喉痛、呼吸困難等癥狀，立即肌注腎上腺素1mg，地塞米松10mg加0.9%葡萄糖氯化鈉注射液250ml靜滴，撲爾敏20mg肌注?；颊甙Y狀加劇，立即送往醫(yī)院搶救，約30分鐘后搶救無效死亡。
二、不合理用藥現(xiàn)象分析
國家中心收到的雙黃連注射劑嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件報告顯示，該產(chǎn)品存在臨床不合理使用情況，并且部分不合理用藥問題已經(jīng)引起嚴(yán)重不良事件。不合理用藥現(xiàn)象主要表現(xiàn)如下：配伍禁忌用藥，將多種藥物混合配伍或存在配伍禁忌的藥品先后使用同一輸液器滴注，沒有其他液體間隔；兒童超劑量用藥，發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件的兒童患者中，27%存在不同程度的超劑量用藥現(xiàn)象；過敏體質(zhì)患者用藥，部分患者存在過敏體質(zhì)，或既往有藥物過敏史，使用雙黃連注射劑后發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)；超適應(yīng)癥用藥，4%的病例存在超適應(yīng)癥用藥現(xiàn)象，如用于風(fēng)寒感冒或肺氣腫。
典型病例1：患者，男，38歲，因頭暈、發(fā)熱至診所就診，查體溫38.5度，診斷為急性上呼吸道感染。給予5%葡萄糖氯化鈉注射液250ml、雙黃連注射液20ml、林可霉素注射液3g、利巴韋林注射液0.5g、地塞米松5mg置同一瓶中靜脈滴注，當(dāng)日使用未出現(xiàn)不適癥狀。第二天，重復(fù)使用上述藥品，用藥后5-10分鐘后自感胸悶、氣喘，立即停藥，癥狀加重，牙關(guān)緊閉，隨后呼吸、脈搏、心跳消失，5分鐘后送至鎮(zhèn)衛(wèi)生院，搶救無效死亡。
典型病例2：患兒，女，10歲，體重25公斤。因咳嗽就診，給予雙黃連注射液50ml（正常劑量為25 ml）加入5％葡萄糖注射液250ml靜脈滴注，20分鐘后，患者出現(xiàn)呼吸困難、面部發(fā)熱，立即停藥，測血壓、脈搏正常，給予抗組胺藥對癥治療，20分鐘后好轉(zhuǎn)。
三、建議
1．建議醫(yī)護(hù)人員充分了解雙黃連注射劑的功能主治，嚴(yán)格掌握其適應(yīng)癥，權(quán)衡患者的治療利弊，謹(jǐn)慎用藥。除臨床必須使用靜脈輸液外，盡量選擇相對安全的口服雙黃連制劑，或采用肌注方式給藥。
2．醫(yī)護(hù)人員在用藥前仔細(xì)詢問患者的過敏史，對使用該產(chǎn)品曾發(fā)生過不良反應(yīng)的患者、過敏體質(zhì)的患者（包括對其他藥品易產(chǎn)生過敏反應(yīng)的患者），不宜使用該產(chǎn)品治療。有咳喘病、心肺功能疾病、血管神經(jīng)性水腫、靜脈炎的患者避免使用該產(chǎn)品。
3．建議雙黃連注射劑單獨(dú)使用，禁忌與其他藥品混合配伍。謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥，如確需聯(lián)合其他藥品時，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)謹(jǐn)慎考慮與雙黃連注射劑的時間間隔以及藥物相互作用等因素。
4．嚴(yán)格按說明書規(guī)定的用法用量給藥，不得超劑量、高濃度應(yīng)用。用藥期間密切觀察，發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)及時停用雙黃連注射劑，并及時采取救治措施。
5．對于無完善的急救藥品和設(shè)備的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，慎用雙黃連注射劑。
6．建議生產(chǎn)企業(yè)開展雙黃連注射劑不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制、配伍禁忌、相互作用等的深入研究，全面分析不良反應(yīng)的發(fā)生原因。從原輔料、生產(chǎn)工藝、制劑質(zhì)量檢驗等環(huán)節(jié)嚴(yán)把產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)。加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作，促進(jìn)合理用藥。
