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FR901464是由假單孢菌Pseudomonassp.No.2663產(chǎn)生具有高效抗腫瘤活性的天然產(chǎn)物，對多種腫瘤細胞體外IC50為0.6-3.4nM。研究表明，F(xiàn)R901464及其類似物可以抑制真核細胞中前體mRNA的剪接，進而抑制癌細胞的生長，其良好的生物活性和獨特的作用機制吸引了化學(xué)合成、藥物化學(xué)及化學(xué)生物學(xué)等學(xué)科廣泛的關(guān)注。中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所生命有機化學(xué)國家重點實驗室唐功利課題組多年來一直致力于FR901464生物合成機制研究。在前期的工作中，已經(jīng)成功地克隆了其生物合成基因簇，通過體內(nèi)基因中斷和體外生化實驗相結(jié)合，證實了FR901464是由trans-ATPKS-NRPS-HCS雜合酶體系催化并以特殊的甘油單元作為PKS起始單元合成的(J.Am.Chem.Soc.2011,133,2452-2462)；隨后通過體外生化研究揭示了一種特殊的Baeyer-Villiger氧化介導(dǎo)的聚酮鏈解離途徑(ACSCatal.2013,3,444?447)。 在I型聚酮合酶（PKS）或非核糖體聚肽合成酶（NRPS）催化的生物合成途徑中，硫酯水解酶功能域（thioesterase，TE）通常分布于PKS或者NRPS的末端，鏈延伸完成之后催化聚酮鏈或者聚肽鏈的水解或者進一步的大環(huán)化。最近，課題組通過體外生化實驗，首次證實了在FR901464聚酮鏈延伸過程中，位于PKS內(nèi)部的一個TE功能域行使脫水酶（DH）的功能，催化了順式雙鍵的生成。進一步的實驗證明，位于TE功能域下游的KS可以選擇性將脫水之后的PKS鏈轉(zhuǎn)移到后續(xù)的ACP上，進而進行下一步的鏈延伸（J.Am.Chem.Soc.2014,136,4488-4491）。該結(jié)果不僅表明聚酮合酶功能域可能具有全新的功能，同時也揭示了聚酮天然產(chǎn)物中順式雙鍵形成的一種新機制。 |