九價(jià)人乳頭狀瘤病毒疫苗有條件批準(zhǔn)上市

為加快新藥進(jìn)口注冊(cè)進(jìn)程，滿足公眾用藥需求，按照中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》有關(guān)要求，2018年4月28日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)用于預(yù)防宮頸癌的九價(jià)人乳頭狀瘤病毒疫苗(以下簡(jiǎn)稱HPV疫苗)上市。

收到九價(jià)HPV疫苗進(jìn)口注冊(cè)申請(qǐng)后，國(guó)家藥監(jiān)局將其納入優(yōu)先審評(píng)程序，多次就產(chǎn)品在境外臨床數(shù)據(jù)及上市后安全監(jiān)測(cè)情況與企業(yè)溝通交流，并基于之前四價(jià)HPV疫苗獲批數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)，有條件接受境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，與境外臨床數(shù)據(jù)相橋接，在最短時(shí)間內(nèi)，有條件批準(zhǔn)了產(chǎn)品的進(jìn)口注冊(cè)。同時(shí)，國(guó)家藥監(jiān)局要求企業(yè)制定風(fēng)險(xiǎn)管控計(jì)劃，按要求開展上市后研究工作。

HPV疫苗是全球首個(gè)把癌癥作為適應(yīng)癥列入說(shuō)明書的疫苗。我國(guó)批準(zhǔn)的九價(jià)HPV疫苗由6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型、58型HPV的主要衣殼蛋白組成的病毒樣顆粒經(jīng)高度純化、混合制成。該疫苗適用于16到26歲的女性,用于預(yù)防HPV引起的宮頸癌、外陰癌、陰道癌、肛門癌、生殖器疣、持續(xù)感染、癌前病變或不典型病變。對(duì)此次批準(zhǔn)上市產(chǎn)品或四價(jià)HPV疫苗的活性成分或任何輔料成分有超敏反應(yīng)者禁用；注射此次批準(zhǔn)上市產(chǎn)品或四價(jià)HPV疫苗后有超敏反應(yīng)癥狀者，不應(yīng)再次接種本品。

至此，全球已經(jīng)上市使用的所有HPV疫苗品種在我國(guó)均有供應(yīng)，能更好地滿足公眾對(duì)疫苗接種的不同需求，為宮頸癌的預(yù)防提供了新的有效手段。

有關(guān)HPV疫苗的科普問(wèn)題和參考答案

1.HPV和癌癥是什么關(guān)系？是不是感染上病毒就會(huì)得宮頸癌？

HPV是“人乳頭狀瘤病毒”英文名字的縮寫，HPV家族中有100多號(hào)成員，其中部分和惡性腫瘤關(guān)系密切，被稱為高危型HPV。有性生活的婦女一生中感染過(guò)一種HPV的可能性高達(dá)40%~80%。 但是超過(guò)80%的HPV感染8個(gè)月內(nèi)會(huì)自然清除，只有少數(shù)持續(xù)高危型HPV感染2年以上才有可能致癌。在持續(xù)感染的人中，又只有少數(shù)人會(huì)發(fā)展成宮頸癌前病變，后者中又只有極少數(shù)人會(huì)發(fā)展成為癌。所以，對(duì)大多數(shù)人而言，感染了HPV病毒，就像“宮頸得了一場(chǎng)感冒”，不用過(guò)于緊張害怕。

2.接種疫苗會(huì)不會(huì)感染病毒？

HPV疫苗是全球第一個(gè)用于預(yù)防腫瘤的疫苗，人類首次嘗試通過(guò)疫苗消滅一種癌癥。這種疫苗是利用病毒上的一種特別的蛋白質(zhì)外殼，來(lái)引發(fā)人體的免疫力。所以疫苗本身不是病毒，是蛋白，沒有病毒的功能，不會(huì)造成病毒感染。

3.請(qǐng)介紹二價(jià)、四價(jià)、九價(jià)主要區(qū)別？不同效價(jià)的疫苗預(yù)防效果差別多大？如何選擇？

目前全球上市的HPV疫苗有二價(jià)、四價(jià)、九價(jià)三種，“價(jià)”代表了疫苗可預(yù)防的病毒種類。

二價(jià)疫苗，可以預(yù)防由HPV16和HPV18型病毒感染。國(guó)際研究數(shù)據(jù)顯示，超過(guò)70%的宮頸癌都是由這兩種病毒引起的。四價(jià)疫苗可以預(yù)防6、11、16、18型HPV感染。盡管HPV6和HPV11不屬于宮頸癌高危型HPV病毒，但它們可以引起外陰尖銳濕疣，這兩種疫苗已經(jīng)在國(guó)內(nèi)外上市。二價(jià)適用于9至25歲的女性，四價(jià)適用于20至45歲女性。疫苗通常分3次注射給藥，共6個(gè)月，才能有效。二價(jià)疫苗是第0、1、6月給藥；四價(jià)疫苗是第0、2、6個(gè)月給藥。九價(jià)疫苗是針對(duì)HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58九種亞型，國(guó)際研究數(shù)據(jù)顯示，九價(jià)疫苗能預(yù)防90%的宮頸癌。

我國(guó)批準(zhǔn)的九價(jià)HPV疫苗由6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型、58型HPV的主要衣殼蛋白組成的病毒樣顆粒經(jīng)高度純化、混合制成。該疫苗適用于16到26歲的女性,用于預(yù)防HPV引起的宮頸癌、外陰癌、陰道癌、肛門癌、生殖器疣、持續(xù)感染、癌前病變或不典型病變。

國(guó)內(nèi)的研究顯示，超過(guò)84.5%的宮頸癌由HPV16和HPV18型病毒感染，目前國(guó)內(nèi)上市的二價(jià)和四價(jià)疫苗，能夠防控84.5%宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)，而九價(jià)疫苗可以預(yù)防92.1%的宮頸癌。公眾可以根據(jù)自身年齡和經(jīng)濟(jì)狀況，選擇接種不同價(jià)型的HPV疫苗。

4.九價(jià)HPV疫苗使用的禁忌癥是什么？

對(duì)此次批準(zhǔn)上市九價(jià)HPV疫苗或四價(jià)HPV疫苗的活性成分或任何輔料成分有超敏反應(yīng)者禁用；注射此次批準(zhǔn)上市九價(jià)HPV疫苗或四價(jià)HPV疫苗后有超敏反應(yīng)癥狀者，不應(yīng)再次接種。

5.什么樣的人群適合接種疫苗？

HPV疫苗接種最好是在女性有第一次實(shí)質(zhì)性性接觸之前。美國(guó)推薦是9～26歲。

目前獲準(zhǔn)進(jìn)入中國(guó)的疫苗，二價(jià)疫苗的推薦接種年齡為9～25歲，四價(jià)疫苗的推薦接種年齡是20～45歲，此次批準(zhǔn)上市九價(jià)HPV疫苗適用于16到26歲的女性。

6.在接種之前是否檢測(cè)體內(nèi)是否感染HPV？如果感染過(guò)或者曾經(jīng)有過(guò)宮頸病變，又治愈了，還可以接種嗎？

HPV可以反復(fù)感染，一般認(rèn)為接種前無(wú)需檢測(cè)體內(nèi)有無(wú)HPV感染。但是從醫(yī)生角度，如果感染過(guò)HPV或者由此造成了宮頸病變，則另當(dāng)別論，還是治療轉(zhuǎn)陰后再接種更好。也可以邊治療邊接種。

2012年韓國(guó)的研究顯示，HPV感染或由此引發(fā)的宮頸病變治愈后，進(jìn)行HPV疫苗接種可以減少疾病的復(fù)發(fā)率。尤其是目前的疫苗能預(yù)防的幾類HPV病毒并沒有感染過(guò)，接種還是有好處的。 這是臨床實(shí)踐的結(jié)果。

理論上認(rèn)為，人體自然感染HPV后，抵抗病毒的體系是細(xì)胞免疫，主要在宮頸局部起作用，產(chǎn)生的抗體（對(duì)抗病毒的物質(zhì)）水平很低，不足以對(duì)抗病毒的再次進(jìn)攻。而疫苗是肌肉注射，會(huì)引發(fā)人體產(chǎn)生強(qiáng)烈有效的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生的抗體的滴度是自然感染的40倍以上，這樣就可以防止病毒的感染。

7.孕婦和哺乳期女性可以接種嗎？接種疫苗后懷孕怎么辦？

目前還沒有孕婦和哺乳婦女中的相關(guān)數(shù)據(jù)，暫時(shí)不推薦孕婦和哺乳婦女接種宮頸癌疫苗。其實(shí)HPV的危害并沒有想象的那么大，這部分女性可以等一段時(shí)間，等胎兒出生和斷奶后再接種HPV疫苗也不遲。

目前沒有發(fā)現(xiàn)疫苗對(duì)胎兒有不利影響。所以，在疫苗接種的6個(gè)月內(nèi)如果意外懷孕，可以嚴(yán)密觀察繼續(xù)懷孕。

8.為何以前接種總是提到，沒有性生活的女性接種效果好呢？

即使有過(guò)性生活，照樣可以接種疫苗。以前的觀點(diǎn)認(rèn)為，女性有性生活后，被HPV感染的機(jī)會(huì)急劇增加。如果給這些女性接種疫苗，對(duì)分析結(jié)果的研究者而言，“不太好算”，從經(jīng)濟(jì)上，則“不太合算”。因?yàn)?，從宏觀層面，需要用最少的錢辦最大的事兒，好鋼要用在刀刃上。但是，只是不太合算，并非沒有醫(yī)學(xué)價(jià)值。如果是自己出錢去接種，可以不去考慮這種經(jīng)濟(jì)效益。

9.男性是否可以接種該疫苗？

盡管理論上男性接種HPV疫苗有用，但目前還沒有明確證據(jù)顯示男性接種HPV疫苗對(duì)性伴侶宮頸癌的預(yù)防有多大作用，倒是可以預(yù)防男性生殖器疣，它也是HPV引發(fā)的性病。

同樣考慮到投入收益比，大部分國(guó)家及世界衛(wèi)生組織（WHO）的官方文件，尚未推薦男性接種疫苗。 目前澳洲的男孩免費(fèi)注射。

10.疫苗能管用多少年？

目前還不完全清楚。2007年HPV疫苗上市，2012年的結(jié)果顯示，接種后5年的保護(hù)能力是沒有問(wèn)題。

北歐的研究顯示，接種后10年的保護(hù)能力是沒有問(wèn)題的。數(shù)學(xué)家建立過(guò)一個(gè)數(shù)學(xué)模型，顯示接種后50年保護(hù)能力也沒有問(wèn)題。因此，可以這么說(shuō)，接種后保護(hù)能力維持10年是一個(gè)結(jié)論，而50年是一個(gè)推論，正確與否，需要時(shí)間檢驗(yàn)。

11.接種了疫苗后，還用做宮頸癌篩查嗎？

無(wú)論接種2價(jià)疫苗、4價(jià)疫苗還是9價(jià)疫苗，接種疫苗后仍然需要定期篩查?，F(xiàn)有疫苗，包括9價(jià)疫苗并不能預(yù)防所有的高危型HPV。而且，可能還有一小部分高危型HPV目前沒有得到鑒定，當(dāng)然更沒有針對(duì)性疫苗。

從宮頸癌三級(jí)防控而言，接種宮頸癌疫苗屬于一級(jí)防控（治未病），而篩查屬于二級(jí)防控（治初?。?，對(duì)宮頸癌的診治屬于三級(jí)防控（治已?。?。不能因?yàn)榈谝坏婪谰€不錯(cuò)（實(shí)際上還不完美）就把第二道防線給撤了。

12.有人接種HPV疫苗后會(huì)感到頭暈惡心，目前HPV疫苗的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)是什么情況呢？

近年來(lái)，在英國(guó)、瑞典、日本，以及香港等國(guó)家和地區(qū)均出現(xiàn)接種HPV疫苗后發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道，如軀體疼痛、感覺異常、記憶障礙甚至出現(xiàn)癱瘓和死亡等，并在日本引發(fā)集體訴訟，日本厚生省曾呼吁公眾停止接種。鑒于此，國(guó)家藥監(jiān)局將會(huì)同國(guó)家衛(wèi)健委，對(duì)疫苗的流通、配送和使用各環(huán)節(jié)加強(qiáng)監(jiān)督檢查，做好不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作，確保公眾接種安全。

13.如果需要接種疫苗，去哪兒接種?

目前,二價(jià)和四價(jià)疫苗已經(jīng)在全國(guó)流通使用,如果需要接種,可以咨詢當(dāng)?shù)蒯t(yī)療衛(wèi)生部門了解。

14.有人稱HPV疫苗為抗癌疫苗，這樣稱呼對(duì)不對(duì)？

HPV疫苗是預(yù)防由高危型HPV病毒感染引起的宮頸癌，不是針對(duì)已經(jīng)患癌的患者，所以稱它為抗癌疫苗是不確切的。

(感謝北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科譚先杰教授，北京大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科宮頸診療中心負(fù)責(zé)人、副主任醫(yī)師趙健，國(guó)家藥品監(jiān)管局審評(píng)技術(shù)專家對(duì)本文的支持)