近日，國家食品藥品監(jiān)管局發(fā)布的《關(guān)于深化藥品審評審批改革進(jìn)一步鼓勵創(chuàng)新的意見》（以下簡稱《意見》）備受業(yè)界關(guān)注。《意見》在轉(zhuǎn)變創(chuàng)新藥審評理念、調(diào)整仿制藥審評策略、加強(qiáng)藥物臨床試驗質(zhì)量管理、鼓勵兒童藥物的研制等方面有明顯突破和創(chuàng)新。國家食品藥品監(jiān)管局藥品注冊司司長王立豐日前接受了記者專訪，對深化藥品審評審批改革進(jìn)行深入解讀。
不能讓“牛車”堵住“汽車”
記者：國家局于2007年對《藥品注冊管理辦法》做出修訂，2009年又出臺了《新藥注冊特殊審批管理規(guī)定》，這次為什么要出臺《意見》呢？
王立豐：2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》實施以來，我國藥品注冊管理工作發(fā)生了積極變化，藥品注冊申報秩序明顯好轉(zhuǎn)，鼓勵藥物創(chuàng)新的氛圍初步形成，但由于我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)“多、小、散”的格局未發(fā)生根本改變，藥品重復(fù)研發(fā)和申報現(xiàn)象還將在一定時期內(nèi)持續(xù)存在，大量低水平重復(fù)申報造成審評通道擁堵，“牛車”堵住了本該通暢行駛的“汽車”。此外，隨著新藥創(chuàng)制重大專項的推進(jìn)，創(chuàng)新藥物申報明顯增加。但我國藥品技術(shù)審評資源和能力與發(fā)達(dá)國家相比差距明顯，造成了審評在藥品的研發(fā)注冊過程中占時過長，藥品技術(shù)審評工作面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，藥品審評審批工作方式、流程和環(huán)節(jié)設(shè)計亟待改進(jìn)，以適應(yīng)當(dāng)前醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展和公共衛(wèi)生需求。
為了深化改革和不斷完善藥品注冊管理體制和機(jī)制，使有限的審評資源重點服務(wù)于具有臨床價值的創(chuàng)新藥物和臨床急需仿制藥的審評，進(jìn)一步提高審評審批工作質(zhì)量和效益，促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展，國家局組織起草了《意見》，在廣泛征求意見并做出修改后，正式出臺。
不能為了創(chuàng)新而創(chuàng)新
記者：《意見》首先提出在創(chuàng)新藥審評中要更加注重臨床價值。我注意到，這里使用了“創(chuàng)新藥”的提法，有別于以往的“新藥”。怎樣界定“創(chuàng)新藥”的概念呢？
王立豐：創(chuàng)新藥物的研發(fā)，不能為了創(chuàng)新而創(chuàng)新，而是應(yīng)該從臨床療效出發(fā)。簡而言之，就是要多考慮“創(chuàng)新”能給患者帶來哪些不同于以往的臨床獲益。我們認(rèn)為，具有臨床價值的新藥應(yīng)包括具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新化學(xué)實體，并具有新靶點或新機(jī)制、產(chǎn)生新療效的創(chuàng)新藥；或者在尚無有效治療手段的疾病方面具有突出臨床治療優(yōu)勢的藥物。
所以，此次改革在創(chuàng)新藥審評中更加注重以臨床需求為導(dǎo)向，既關(guān)注物質(zhì)基礎(chǔ)的新穎性和原創(chuàng)性，又更重視臨床價值的評判，鼓勵有臨床需求、具有較好治療作用，具有自主知識產(chǎn)權(quán)的藥物研制，對這些藥物將加快審評。
記者：《意見》對創(chuàng)新藥物研發(fā)規(guī)律的遵循主要體現(xiàn)在哪些方面？
王立豐：我國是仿制藥大國，以往在創(chuàng)新藥審評審批方面經(jīng)驗不足，往往容易用審評仿制藥的思路來評判創(chuàng)新藥。《意見》提出，根據(jù)創(chuàng)新藥的研發(fā)規(guī)律，在審評時更注重對立題依據(jù)的審核和臨床試驗方案的審查，強(qiáng)調(diào)臨床方案中對受試者的保護(hù)和風(fēng)險管理要求，采取措施使得對受試者的保護(hù)成為動態(tài)的、貫穿于整個研發(fā)過程的，同時在控制風(fēng)險的情況下讓創(chuàng)新藥早上臨床并獲得結(jié)論，為創(chuàng)新藥研發(fā)減少時間成本，營造更好的創(chuàng)新環(huán)境。
同時，依據(jù)研發(fā)規(guī)律，創(chuàng)新藥的資料要求也更加科學(xué)合理。如以往新藥注冊時要求在申報時就提供完整的劑型、規(guī)格、工藝甚至質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等資料，而且不可變更。這對于一個處于創(chuàng)新探索過程中、充滿變數(shù)和改進(jìn)的創(chuàng)新藥，是不可能也是不合理的。
今后我們允許申請人在審評過程中根據(jù)研發(fā)進(jìn)展，逐漸探索、逐步明確，依據(jù)科學(xué)數(shù)據(jù)，階段性增補(bǔ)、變更和完善申報資料，在創(chuàng)新藥申報生產(chǎn)時才要求提供上述完整資料。這樣做更符合新藥研發(fā)的客觀規(guī)律。
在審評過程中，我們也將更加注重對創(chuàng)新藥研發(fā)的科學(xué)引導(dǎo)。對創(chuàng)新藥物，依據(jù)行政相對人的申請，雙方進(jìn)行平等溝通，形成的科學(xué)共識可以用于指導(dǎo)創(chuàng)新藥物的研發(fā)和審評。
優(yōu)先審評臨床急需仿制藥
記者：《意見》提出要確定仿制藥優(yōu)先審評領(lǐng)域，請問哪些仿制藥將獲得優(yōu)先審評權(quán)？
王立豐：根據(jù)目前我國仿制藥的研發(fā)申報水平，我們積極探索在審評時通過藥品的上市價值評估，對屬于鼓勵范圍的仿制藥品種采取鼓勵措施。對屬于臨床供應(yīng)不足、市場競爭不充分、影響公眾用藥可及性和可負(fù)擔(dān)性的藥品，兒童用藥、罕見病用藥和特殊人群用藥，以及其他經(jīng)評估確認(rèn)為臨床急需的藥品，實行優(yōu)先審評。
對列入優(yōu)先審評領(lǐng)域的仿制藥，下一步將優(yōu)化審評流程。例如，在不降低技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的前提下，簡化不必要的行政程序，針對優(yōu)先審評的仿制品種，探索實施生物等效性試驗備案制管理，生物等效性試驗方案通過備案后，臨床試驗機(jī)構(gòu)即可以開展試驗。同時，對優(yōu)先審評的仿制藥，通過單獨排序、調(diào)整生產(chǎn)現(xiàn)場檢查和檢驗程序，優(yōu)化審評流程，提高審評效率。
以往在仿制藥注冊中偏重對藥學(xué)、質(zhì)量、工藝的審評?，F(xiàn)在我們明確把技術(shù)審評重點放在仿制藥與參比制劑的一致性研究上。藥學(xué)審評重點放在參比制劑的選擇、處方工藝的合理性以及產(chǎn)品的穩(wěn)定性、均一性和安全性控制上；臨床療效重點考察生物等效性試驗。同時，鼓勵申請人在產(chǎn)品開發(fā)比較成熟，能夠工業(yè)化生產(chǎn)后再行申報，使有限的審評資源能合理運用，所批準(zhǔn)的產(chǎn)品能夠真正實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
記者：仿制藥上市價值的評估指標(biāo)有哪些？這項工作將如何開展？
王立豐：開展上市價值評估，是為了給仿制藥的研制提供指導(dǎo)，引導(dǎo)申請人理性申報，不再將有限的審評資源浪費在重復(fù)申報的品種審評上。仿制藥上市價值評估指標(biāo)應(yīng)當(dāng)包括臨床價值、社會經(jīng)濟(jì)價值等多方面。
關(guān)于如何開展這項工作，目前已經(jīng)有一個比較健全的藥品審評審批專家?guī)?，下一步將探索建立藥物宏觀政策的專家咨詢委員會，依托專家咨詢委員會咨詢藥品管理宏觀政策；根據(jù)國家產(chǎn)業(yè)政策和發(fā)展規(guī)劃，開展上市價值評估，確定重點鼓勵和調(diào)控領(lǐng)域。
專家咨詢委員會將主要由有關(guān)部委技術(shù)負(fù)責(zé)人和醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域的專家組成。根據(jù)需要，可吸納社會學(xué)、經(jīng)濟(jì)學(xué)、法學(xué)等其他領(lǐng)域和醫(yī)藥行業(yè)相關(guān)協(xié)會等機(jī)構(gòu)的專家學(xué)者。
我們會將審評力量優(yōu)先配置到解決臨床需求的方向，對經(jīng)上市價值評估屬于仿制藥優(yōu)先審評領(lǐng)域的品種，將采取優(yōu)化流程、優(yōu)先審評的措施；經(jīng)評估屬于限制審評領(lǐng)域的品種，將對外公告，引導(dǎo)企業(yè)不再對低水平重復(fù)品種進(jìn)行投入。
鼓勵兒童藥物研制
記者：目前我國兒童用藥的現(xiàn)狀如何？針對兒童用藥的研制，國家局將出臺哪些措施？
王立豐：兒童用藥是全世界共同關(guān)注的話題，目前缺乏兒童專用藥品已成為世界范圍內(nèi)的共性問題。即使是在藥品研發(fā)、生產(chǎn)、監(jiān)管水平都很高的美國，也有超過75%的藥品沒有兒童用藥信息。
國家局一直非常關(guān)注兒童用藥問題，努力在藥品研發(fā)、審評審批、注冊批準(zhǔn)等職責(zé)范圍內(nèi)對其給予最大力度的支持與推動，以改善兒童用藥的可及性、安全性和有效性。比如，積極開展兒童用藥不良反應(yīng)監(jiān)測，開展針對藥品說明書兒童用藥信息的修改工作；針對兒童用藥的特殊性，在審評中重點對其劑型、規(guī)格、口味依從性、給藥裝置、輔料等進(jìn)行審評，確認(rèn)其是否適合兒童，能否保證兒童用藥安全；為滿足兒童用藥的研發(fā)需要，陸續(xù)批準(zhǔn)設(shè)立了一批有能力承擔(dān)兒童用藥臨床研究的臨床試驗機(jī)構(gòu)等。
從藥品品種來看，目前我國批準(zhǔn)注冊的藥品基本可以滿足治療兒童常見病的需要。世界衛(wèi)生組織2010年發(fā)布的《兒童標(biāo)準(zhǔn)處方集》提供了267個用于0歲～12歲兒童的用藥信息。經(jīng)對比，該處方集列出的藥品，絕大多數(shù)品種在我國均已批準(zhǔn)上市。但是與成人用藥相比，兒童用藥的品種和劑型仍不夠豐富。我國兒童用藥面臨的主要問題包括兒童專用藥品研發(fā)進(jìn)展乏力，兒童專用劑型缺乏，藥品說明書中缺少兒童用藥說明或信息不充分等。其深層次的原因是兒童用藥臨床試驗開展困難，研發(fā)成本高、風(fēng)險大，缺乏鼓勵性配套措施，研發(fā)動力不足。
對兒童用藥研發(fā)的鼓勵措施也是此次改革的突破之一。一是鼓勵企業(yè)開發(fā)適于不同年齡段兒童使用的劑型和規(guī)格的藥品。在嚴(yán)格把控藥品質(zhì)量的前提下，切實加快我國兒童用藥的研發(fā)和上市速度，滿足兒童用藥需求。鼓勵創(chuàng)新藥申報時一并申報兒童用劑型和規(guī)格。將針對兒童特殊疾病、罕見病研究開發(fā)的創(chuàng)新藥，納入特殊審批程序。對仿制藥的兒童用規(guī)格和劑型申請，可以優(yōu)先受理和審評。二是積極開展兒童用藥管理的政策研究。組織國家局相關(guān)技術(shù)單位、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、科研院所和藥品企業(yè)的藥品、醫(yī)療和法律專家就兒童用藥研發(fā)、注冊審評、臨床試驗管理等方面進(jìn)行專題討論和研究。三是會同有關(guān)部門研究兒童用藥在招標(biāo)、定價、醫(yī)保等方面的綜合鼓勵措施。
科學(xué)看待審評的“快”與“慢”
記者：藥品審評速度慢是企業(yè)普遍反映的問題。您認(rèn)為導(dǎo)致這一問題的主要原因是什么？在這次改革中，這個問題是否有望得到緩解？
王立豐：藥品審評是一個科學(xué)性問題，其核心是保證藥品的安全性和有效性。比如，疫苗是預(yù)防性藥品，屬于健康人用藥，必須保證100%的安全。治療性藥品，肯定有一定的副作用，因此，要評估它的風(fēng)險和效益，如果效益大于副作用，我們就會批準(zhǔn)。對屬于救命性質(zhì)的藥品，比如治療癌癥的藥品，盡管藥品有副作用，但只要能對治療疾病有效，我們也會批準(zhǔn)。所以，藥品審評階段最重要的是要把握藥品的有效性和安全性。
藥品審評的“快”與“慢”是相對的，要科學(xué)看待。一方面，一個藥品的上市準(zhǔn)入必須建立在科學(xué)的基礎(chǔ)上，是一個科學(xué)的過程，每一個藥品的安全性和有效性都要有實證，即通過動物實驗、人體實驗等取得的數(shù)據(jù)來證明；在藥品上市決策鏈條上，任何激進(jìn)或冒進(jìn)的決策都會帶來安全風(fēng)險，因此，藥品的上市準(zhǔn)入必須有足夠的時間來進(jìn)行科學(xué)的評估評價。另一方面，審評速度快與慢也取決于申請人的研發(fā)水平和審評部門的審評資源、審評水平等。目前，我國研發(fā)水平總體還較低，審評人員太少、申報件水平低等情況，都在一定程度上影響了藥品審評速度。
記者：針對審評速度慢這一問題，國家局提出了什么解決方案？《意見》提出進(jìn)一步理順工作機(jī)制，切實發(fā)揮省級技術(shù)力量的作用，這是否意味著國家局將調(diào)整部分審批權(quán)？
王立豐：下一步，國家局將重點從兩個方面著手緩解審評速度慢的問題。
一方面，通過多條途徑緩解人力資源不足的問題。一是積極爭取資源，擴(kuò)大審評審批力量。二是整合全系統(tǒng)的審評資源，這就涉及事權(quán)的調(diào)整。比如，可以通過調(diào)整事權(quán)，充分利用相關(guān)單位人力資源和技術(shù)能力，在統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)和尺度的情況下，借助信息化手段承擔(dān)部分藥品注冊申請事項的審評審批工作，進(jìn)一步提高審評審批效率。此前，國家局已經(jīng)授權(quán)廣東省先行先試，對其行政區(qū)域內(nèi)的新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓、藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓和部分跨省藥品委托生產(chǎn)業(yè)務(wù)進(jìn)行技術(shù)審評和行政審批。三是進(jìn)一步發(fā)揮社會技術(shù)和智力資源的作用，參與創(chuàng)新藥物非臨床安全性評價工作。也就是引入第三方資源，請一些單位和個人參與到某一個具體環(huán)節(jié)中。這些單位和個人起碼應(yīng)該具備以下兩個特征：具有專業(yè)資質(zhì)，有能力承擔(dān)評價工作；必須與安全性評價工作無利益關(guān)系，確保評價的公平、公正。
另一方面，樹立符合科學(xué)規(guī)律的審評理念，積極完善研發(fā)的指導(dǎo)原則體系，完善審批流程，進(jìn)行流程再造，使審批流程更加符合藥品研發(fā)規(guī)律。如前面所介紹的，在臨床審批環(huán)節(jié)，要早期介入，加強(qiáng)與研發(fā)者的溝通，重點對臨床價值和臨床方案進(jìn)行評價，加快臨床審批速度。
